Lep/LepR调控能量代谢的分子信号通路
更新日期:2021-03-26     浏览次数:105
核心提示:3 Lep/LepR调控能量代谢的分子信号通路Lep与LepR-b结合后招募并磷酸化激活一种相关酪氨酸激酶(tyrosine kinase)Janus激酶2(Janus kinase 2,JAK2),JA

3 Lep/LepR调控能量代谢的分子信号通路

Lep与LepR-b结合后招募并磷酸化激活一种相关酪氨酸激酶(tyrosine kinase)—Janus激酶2(Janus kinase 2,JAK2),JAK2磷酸化OB-Rb胞内结构域上的三个保守酪氨酸残基(Tyr985、Tyr1077和Tyr1138) [17],当酪氨酸残基被磷酸化时,每个酪氨酸残基招募不同的下游信号蛋白。

Tyr985招募结合蛋白酪氨酸磷酸酶非受体11型(protein tyrosine phosphatase nonreceptor type 11, PTPN11, 又称SHP2)[17];PTPN11被磷酸化后结合生长因子受体结合蛋白2(growth factor receptor-bound protein 2, GRB2)并激活下游效应分子,活化的丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK, 又称ERK)入核,启动相应转录子的转录[18]。PTPN11的神经元特异性缺失导致小鼠肥胖和瘦素抵抗,阻断下丘脑MAPK的表达可抑制Lep在大鼠中的抑食和减轻体重作用,抑制MAPK还能阻止Lep诱导的棕色脂肪组织的交感神经激活,表明下丘脑PTPN11-MAPK分子信号转导通路在Lep调控的能量平衡中起着重要的作用[18,19]

磷酸化的Tyr1077招募信号转导及转录激活因子5(signal transducer and activator of transcription 5, STAT5),可能参与Lep调控基因表达的某些方面[17]。而Tyr1138招募STAT3,STAT3酪氨酸磷酸化(the tyrosine phosphorylation of STAT3, pSTAT3) 形成二聚体并转移到细胞核内,结合于抑制食欲的POMC与促进食欲的AgRP启动子[18]。神经元特异性敲除STAT3会导致小鼠过度进食和肥胖,表明下丘脑STAT3信号对于能量平衡的稳态控制是至关重要的,JAK2-STAT3分子信号转导通路被认定是Lep调节能量平衡的主要信号通路[20]。考虑到STAT3信号对Lep作用的重要性,由于体内可检测Lep刺激的pSTAT3,大多数研究将pSTAT3检测等同于LepR细胞内信号的检测[15,20]

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